Вакцинопрофилактика вируса папилломы человека

Вирус папилломы человека. Новые возможности вакцинопрофилактики

Одной из важнейших проблем современного мира является папилломавирусная инфекция. Это наиболее широко распространенная инфекция, передаваемая половым путем. Вирус папилломы человека ответственен за возникновение такого опасного заболевания, как рак шейки матки, который занимает третье место после рака молочной железы и рака тела матки в структуре онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы и молочных желез у женщин. Другими проявлениями папилломавирусной инфекции являются остроконечные кондиломы половых органов, встречающиеся как у мужчин, так и у женщин.

Единственным надежным методом профилактики папилломавирусной инфекции является иммунизация. Авторы приводят новые данные в отношении использования бивалентной вакцины, в том числе новую схему иммунизации для девочек от девяти до четырнадцати лет. Зарубежные исследования показали, что двойная схема введения вакцины у молодых девушек является столь же эффективной, как тройная схема введения в группе женщин старше 15 лет.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки (РШМ) — одна из важнейших причин заболеваемости и смертности среди женщин [1, 2]. Ежегодно в мире диагностируют более 500 тыс. новых случаев цервикального рака [3]. В России в структуре онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы и молочных желез у женщин РШМ занимает 3-е место (5,3% случаев) после рака молочной железы и рака тела матки (20,5 и 7,2% случаев, соответственно) [4].

По данным за 2012 г., уровень заболеваемости РШМ в целом по России составил 15,9 на 100 тыс. женского населения, тогда как в США и Европе этот показатель значительно ниже (6,6 и 9,6 на 100 тыс., соответственно) [2]. РШМ, как причина смерти, занимает 3-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний в Российской Федерации у женщин (6,1 на 100 тыс. населения), что также превышает средние показатели в США и Европе почти в 3 раза (2,7 и 2,8 на 100 тыс., соответственно) [2].

При этом в мире каждые 2 мин от этой болезни умирает одна женщина [3]. В России ежедневно от РШМ погибают 20 женщин [3]. Высокая смертность женщин от РШМ в первый год после постановки диагноза является в нашей стране следствием позднего распознавания болезни (на 3–4-й стадиях) [2]. Это объясняется отсутствием централизованных программ скрининга и ограниченной эффективностью спорадических скрининговых мероприятий [5].

ВОЗБУДИТЕЛЬ

В результате проведенных эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований установлено, что причиной РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ).

За это выдающееся открытие немецкий ученый Харальд цур Хаузен в 2008 г. получил Нобелевскую премию. ВПЧ (Human Papillomavirus, HPV) относится к семейству папилломавирусов. Небольшой по размеру, он имеет в своем составе двухцепочечную кольцевую ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид [6].

В настоящее время идентифицировано более 140 различных типов ВПЧ, из них более 30 способны инфицировать клетки слизистой оболочки генитального тракта [1, 5]. Различают ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. Среди высокоонкогенных выделяют 16 типов: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 и 82-й. Типы высокого риска (онкогенные) могут вызывать РШМ или тяжелые интраэпителиальные поражения (предраковые состояния).

Такие потенциально опасные вирусы обнаруживают в 95–100% случаев преинвазивных и инвазивных форм РШМ. Однако только 2 типа — ВПЧ 16 и ВПЧ 18 — ответственны за возникновение более 70% случаев РШМ [1, 7]. Следующие по распространенности онкогенные типы ВПЧ (31, 33 и 45) являются причиной еще примерно 10% случаев цервикального рака [8].

В группу низкого онкогенного риска входят вирусы 6, 11, 36, 42, 43, 44, 46, 47 и 50-го типа, которые преимущественно вызывают развитие доброкачественных остроконечных кондилом. При этом до 90% генитальных кондилом обусловлены ВПЧ 6-го и 11-го типа [9, 10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ВПЧ передается от человека к человеку прежде всего половым путем. Вероятность заражения вирусом при половом контакте составляет 60–66% [10]. Частота инфицирования вирусом прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17–21% женщин, при наличии 5 и более партнеров — у 69–83% [11]. Возможны и другие механизмы передачи инфекции: вертикальная (передача от матери к ребенку), через кожу, а также предметы и поверхности, которые могут быть инфицированы [12].

Не исключается генитально-оральный способ передачи ВПЧ, т. к. некоторые типы (6, 11 и 16) обнаруживают в ротовой полости [13].

Инкубационный период папилломавирусной инфекции составляет в среднем 3 мес, варьируя от 1 до 20 мес.

В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной, и интросомальной (интегрирована в геном клетки), которую определяют как злокачественную форму паразитирования вируса. Наибольшую распространенность ВПЧ-инфекции регистрируют в возрасте от 18 до 28 лет.

К факторам высокого риска инфицирования ВПЧ относят:
• активное сексуальное поведение (раннее начало половой жизни, частая смена партнеров, отказ от барьерной контрацепции);
• наличие партнеров, имевших контакты с носителем ВПЧ-инфекции;
• заболевания, передаваемые половым путем (хламидиоз, гонорея, герпес, трихомоноз, кандидоз);
• внутренние факторы (авитаминоз, снижение иммунитета, стрессы);
• нарушение нормальной микрофлоры влагалища;
• беременность [6].

Каждая сексуально активная женщина подвержена риску заражения онкогенным типом ВПЧ и последующего развития РШМ. Несмотря на то, что с возрастом опасность инфицирования снижается, риск длительного носительства вируса тем не менее увеличивается [8, 14]. Однако у большинства (в 80% случаев) женщин происходит спонтанная элиминация вируса без проведения лечебных процедур в течение 9–15 мес с момента заражения (транзиторная инфекция).

Только у малой части инфицированных (около 0,5%) иммунному ответу не удается устранить или взять под контроль ВПЧ-инфекцию. Известно, например, что к длительному персистированию способны ВПЧ 16-го и 18-го типов, что является достаточным условием для развития РШМ [8, 15, 16].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Поражения эпителиального слоя слизистой оболочки ВПЧ очень вариабельны и зависят прежде всего от типа вируса. ВПЧ низкого онкогенного риска (например, 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 и 81-й типы) могут вызывать высокодифференцированные предраковые поражения или интраэпителиальную неоплазию шейки матки (CIN1). В то же время ВПЧ высокого онкогенного риска (например, 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и 70-й типы) могут вызывать как высокодифференцированные предраковые поражения, так и низкодифференцированные плоскоклеточные интраэпителиальные повреждения (CIN2/CIN3) [6].

Персистирующие инфекции, вызванные онкогенным типами ВПЧ, могут прогрессировать до CIN3 (состояния, непосредственно предшествующего развитию инвазивного рака шейки матки) или РШМ, в т. ч. до плоскоклеточной карциномы или аденокарциномы [16–18].

ДИАГНОСТИКА

ВПЧ может существовать в клетках кожи или на слизистых оболочках без каких-либо видимых признаков и симптомов, и большинство людей не знают, что они инфицированы [6]. В некоторых случаях цервикальной ВПЧ-инфекции проходит несколько месяцев и более до появления первых клинических признаков генитальных поражений [18]; РШМ может развиться через 10–20 лет [6].

Вторичная профилактика РШМ путем скрининга и лечения предшествующих ему поражений является одним из наиболее успешных мероприятий по уменьшению показателей заболеваемости и смертности от этой причины [19]. С помощью скрининга возможно раннее выявление заболевания и ограничение его последствий до того, как оно станет верифицированным злокачественным новообразованием [20].

Однако скрининг не предотвращает инфицирование онкогенным типом ВПЧ. Основные направления скрининга, используемые при диагностике ВПЧ-инфекции, можно разделить на 3 категории: визуальный гинекологический осмотр, цитологическое исследование (мазки по Папаниколау, жидкостное цитологическое исследование), обнаружение ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции.

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время отсутствуют единые международные стандарты лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ. Основным методом лечения патологических изменений шейки матки и РШМ является хирургическое вмешательство. Дополнительно на поздних стадиях РШМ может применяться химио- и лучевая терапия. В случае лечения генитальных кондилом наиболее эффективным и перспективным считается комплексный подход, когда локальное удаление внешних проявлений ВПЧ проводят на фоне системного и местного противовирусного лечения.

ПРОФИЛАКТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Санитарно-просветительская работа с целью снижения распространенности ВПЧ-инфекции и, как следствие, уменьшения числа случаев патологии шейки матки должна проводиться как на государственном уровне, так и в условиях амбулаторного приема. На государственном уровне необходимо повышать благосостояние населения, внедрять программы поддержки молодой семьи, ограничить рекламу и продажу табачных изделий, кинои видеопродукции, скрыто или явно пропагандирующей беспорядочную половую жизнь.

Работа врача должна быть направлена на профилактику (включая рекомендации по использованию барьерных методов контрацепции), выявление и лечение заболеваний, передающихся половым путем, а целью просветительской работы участкового педиатра должна стать потребность в вакцинации против ВПЧ.

Одно из главных достижений последних десятилетий в области профилактики злокачественных опухолей — открытие вирусной природы РШМ и возможность первичной профилактики инфицирования с помощью ВПЧ-вакцин [6]. В настоящее время в России зарегистрированы би- и квадривалентная вакцины, включающие антигены ВПЧ 16-го и 18-го типов, ответственные за развитие онкологических заболеваний репродуктивной системы у женщины.

AS04 адъювантная бивалентная вакцина представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ 16-го и 18-го типов.

Запатентованный компанией-производителем адъювантAS04 состоит из гидроксида алюминия и монофосфорил липида А. Адъювантная система обеспечивает более выраженный и продолжительный иммунный ответ (до 9,4 года в настоящее время), что отражено в действующей в России инструкции по применению вакцины.

При этом математическое моделирование демонстрирует, что средние титры антител к ВПЧ 16-го и 18-го типов должны оставаться значительно выше титров, демонстрируемых после естественного инфицирования в течение по крайней мере 20 лет [21, 22].

Действие вакцины направлено на профилактику персистирующей инфекции, а также предраковых и раковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища у девочек и женщин от 9 до 45 лет, обусловленных ВПЧ высокого онкогенного риска [21]. Вакцина не содержит консервантов (тиомерсал). Лицензированное применение бивалентной вакцины на территории России проводится с 2008 г.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ БИВАЛЕНТНОЙ ВПЧ-ВАКЦИНЫ

Вакцинация против РШМ активно применяется во многих странах как в рамках универсальных программ иммунизации, так и для индивидуальной защиты. В настоящее время национальные программы ВПЧ-вакцинации рекомендованы более чем в 40 странах мира, причем в большинстве из них вакцинация производится из государственных средств [6]. Как известно, наибольшая эффективность достигается при массовом охвате вакцинацией.

Математические модели показывают, что при 80% охвате лиц женского пола в возрасте 12–13 лет полным курсом иммунизации (3 дозы) результатом программы будет снижение риска развития инвазивного РШМ на 63%, CIN3 — на 51% [23, 24].

Бивалентную вакцину успешно применяют в мире с 2007 г. По данным на 2013 г., использовано более 40 млн доз препарата [25]. В частности, в Великобритании только за период 2008–2011 гг. в ходе рутинной (девочки в возрасте 12–13 лет) и «наверстывающей» (девушки до 18 лет) иммунизации было использовано более 5 млн доз бивалентной вакцины. Данные многочисленных клинических исследований демонстрируют приемлемый профиль безопасности вакцины.

Наиболее частой побочной реакцией является боль в месте инъекции, в большинстве случаев непродолжительная, легкой и средней степени тяжести. Усталость, головная боль и боль в мышцах оказались наиболее распространенными ожидаемыми общими симптомами [26]. Первые данные о влиянии программ вакцинации на эпидемиологию ВПЧ появились после иммунизации девочек школьного возраста в Англии и Шотландии.

Бивалентная ВПЧ-вакцина продемонстрировала значимое снижение распространенности ВПЧ 16/18, а также давала перекрестную защиту против ВПЧ 31, 33 и 45 [27].

В России вакцинопрофилактика РШМ включена в ряд программ и календарей [6]. Более чем в 20 городах и областях (Москва, Ярославль, Новосибирск, Смоленск, Сахалинская обл., Свердловская обл., Пермский и Приморский край и др.) вакцинируют девочек-подростков за счет средств регионального бюджета. В целом, в период с 2008 по 2014 г. в России использовано более 400 тыс. доз бивалентной вакцины [25].

ОПЫТ ОТДЕЛЕНИЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ НАУЧНОГО ЦЕНТРА ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ

В отделении вакцинопрофилактики НЦЗД вакцинация против ВПЧ-инфекции бивалентной вакциной началась с 2009 г. и продолжается в настоящее время. За этот период проведена иммунизация более 700 девочек-подростков в возрасте от 9 до 17 лет и взрослых женщин в возрасте от 18 до 45 лет. Переносимость вакцинации расценивается как удовлетворительная, число постпрививочных реакций соответствует указанным в инструкции по применению препарата. Не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с вакцинацией.

Введение вакцинации против ВПЧ/РШМ в Национальный календарь профилактических прививок России рекомендовано ведущими профессиональными ассоциациями России — Союзом педиатров России, Ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии, а также ведущими научно-исследовательскими и медицинскими учреждениями.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БИВАЛЕНТНОЙ ВАКЦИНЫ. ИССЛЕДОВАНИЕ PATRICIA

Исследование PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults — вакцинация против папилломавирусной инфекции с целью профилактики рака у молодых женщин) является наиболее крупным из проведенных до настоящего времени в области эффективности бивалентной вакцины.

Это двойное слепое контролируемое исследование продолжительностью 48 мес, в котором приняли участие 18 644 молодые женщины в возрасте 15–25 лет из 14 стран Азиатско-Тихоокеанского региона, Европы, Латинской и Северной Америки вне зависимости от ВПЧ-статуса и результатов цитологического исследования. Оценивалась общая результативность вакцины, а также эффективность в отношении ВПЧ 16-го и 18-го типов и 12 невакцинных типов высокого онкогенного риска (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68-й) [28, 29].

Наибольшая эффективность в профилактике CIN2, CIN3 и AIS (аденокарциномы in situ), связанных с ВПЧ 16/18, была установлена в группе исходно неинфицированных наивных девушек: 99% эффективность для CIN2 и 100% — для CIN3 и аденокарциномы.

В общей вакцинированной когорте (женщины независимо от их исходного цитологического, серологического и ДНК статуса, получившие не менее одной дозы вакцины) профилактическая эффективность составила 60,7% для CIN2, 45,7% для CIN3 и 70% для аденокарциномы [28].

Получены данные о высокой эффективности вакцины в профилактике тяжелых предраковых поражений и РШМ независимо от типа ВПЧ. В популяции исходно неинфицированных женщин бивалентная вакцина предотвращала поражения CIN2 в 64,9%, CIN3 — в 93,2% и аденокарциномы in situ — в 100% случаев. Также была показана значимая эффективность в отношении тяжелых предраковых поражений: в общей вакцинированной когорте она составила 33,1; 45,6 и 76,9% для CIN2, CIN3 и AIS, соответственно.

Эффективность вакцинации оказалась намного выше, чем ожидалось, исходя из ее эффективности только в отношении ВПЧ 16-го и 18-го типов. Это указывает на существование высокого уровня перекрестной защиты против невакцинных типов ВПЧ. Перекрестная эффективность бивалентной вакцины может составлять 11–16% дополнительной защиты против развития цервикального рака [28].

Помимо оценки эффективности вакцины, целью исследования PATRICIA было определение влияния иммунизации на снижение числа направлений на кольпоскопию и процедур эксцизии шейки матки. Это особенно важно для практического здравоохранения с точки зрения снижения затрат на лечебные и диагностические процедуры, а также уменьшения числа осложнений беременности и родов, которые возможны после выполнения эксцизии (преждевременные роды, невынашивание беременности, рождение маловесных детей).

В группе исходно неинфицированных девушек анализ в конце исследования (через 4 года после курса иммунизации) показал уменьшение числа направлений на кольпоскопию на 29%, числа процедур эксцизии (иссечение пораженной ткани) цервикального канала — на 70,2% по сравнению с группой невакцинированных женщин [28]. Похожее исследование было проведено в Германии.

В нем было доказано уменьшение числа процедур конизации (иссечения патологических тканей) шейки матки на 64,9% после вакцинации популяции, не инфицированной ВПЧ [29].

В целом показано, что профилактическая эффективность бивалентной вакцины против CIN3 составила 93% у женщин с исходно отрицательными результатами полимеразной цепной реакции по 14 онкогенным типам ВПЧ независимо от типа ДНК в области поражения и серологического статуса.

НОВАЯ СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ ДЛЯ ДЕВОЧЕК В ВОЗРАСТЕ 9–14 ЛЕТ

Многочисленные иммунологические исследования по эффективности бивалентной вакцины показали, что в возрастной когорте девочек в возрасте от 9 до 14 лет содержание антител было приблизительно в 2 раза выше, чем у девушек и женщин 15–25 лет, и оставалось высоким как минимум на протяжении 4 лет [30, 31].

Такая высокая иммуногенность вакцины привела к гипотезе о возможной двухдозовой схеме иммунизации для лиц младшей возрастной группы. Эту гипотезу проверяли в двух крупных сравнительных исследованиях иммуногенности двухдозовой схемы вакцинации девочек в возрасте 9–14 лет и лицензированной трехдозовой схемы у девушек и женщин 15–25 лет [32, 33].

Результаты этих исследований показали, что иммуногенность двух доз вакцины у девочек в возрасте 9–14 лет не ниже таковой при применении трехдозовой схемы у девушек и женщин в возрасте 15–25 лет.

Гуморальный ответ в отношении ВПЧ 16-го и 18-го типов и невакцинных типов 31-го и 45-го при применении двухдозовой схемы оказался сравнимым с таковым при применении трехдозовой схемы и сохранялся на протяжении не менее 48 мес. Применение двухдозовой схемы вызывало T- и B-клеточный иммунный ответ, сравнимый с таковым при применении трехдозовой схемы.

Результаты PBNA (метод количественного определения нейтрализующих антител) и данные анализа авидности позволили предположить, что не только количество, но и качество ответа на 2 дозы соответствует трехдозовой схеме. Профиль безопасности двух схем вакцинации был одинаковым.

С учетом приведенных выше результатов схема иммунизации двумя дозами для бивалентной вакцины была одобрена для профилактики предраковых поражений и РШМ, связанных с определенными онкогенными типами ВПЧ, у девочек в возрасте 9–14 лет во многих странах, в том числе Европейского Союза, а также в России [21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принимая во внимание высокую распространенность ВПЧ-инфекции, ее значимый вклад в структуру заболеваемости и смертности женщин от онкологических заболеваний, становится понятной необходимость решения данной проблемы на государственном уровне. Вакцины против ВПЧ-инфекции могут существенно снизить глобальное бремя ассоциированных с ВПЧ заболеваний.

Учитывая большой опыт применения вакцин против ВПЧ, доказанную клиническую и эпидемиологическую эффективность и хороший профиль безопасности, а также опираясь на позицию экспертов Всемирной организации здравоохранения, которая гласит: «Вакцины для профилактики ВПЧ-инфекции должны вводиться как часть согласованной стратегии для предотвращения рака шейки матки и других связанных с ВПЧ заболеваний» [34], следует рекомендовать вакцинацию против ВПЧ для массового использования. Появление новой двухдозовой схемы бивалентной вакцины упростит внедрение программ вакцинации, обеспечивая более легкое и доступное для реализации решение.

Авторы данной статьи подтвердил отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

А.Г. Гайворонская1, М.В. Федосеенко1, 2, Д.А. Новикова1, Н.Е. Ткаченко1, Т.А. Гречуха1,
Ф.Ч. Шахтахтинская1, М.И. Броева1, 2, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, 3
1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва,Российская Федерация

Список литературы

1. Галицкая М. Г., Намазова Л. С., Федосеенко М. В., Гайворонская А. Г., Алексина С. Г. Педиатрическая фармакология. 2008; 4: 20–24.

2. Goss P. E., Strasser-Weippl K., Lee-Bychkovsky B. L., Fan L., Li J., Chavarri-Guerra Y., Liedke P. E. R., Pramesh C. S., Badovinac Crnjevic T., Sheikine Y., Chen Z., Qiao Y., Shao Z., Wu Y.-L., Fan D., Chow L. W. C., Wang J., Zhang Q., Yu S., Shen G., He J., Purushotham A., Sullivan R., Badwe R., Banavali S. D., Nair R., Kumar L., Parikh P., Subramanian S., Chaturvedi P., Iyer S., Shastri S. S., Digumarti R., Soto-Perez-de-Celis E., Adilbay D., Semiglazov V., Orlov S., Kaidarova D., Tsimafeyeu I., Tatishchev S., Danishevskiy K. D., Hurlbert M., Vail C., Louis J.St., Chan A. Lancet Oncol. 2014; 15: 489–538.

3. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. IARC Cancer Base. 2010; 10: 25–29.

4. Чисов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена МЗ соцразвития РФ. 2010. 260 с.

5. Сухих Г. Т., Прилепская В. Н. М.: МЕДпресс-информ. 2012; 25–26, 176–185.

6. Burd E. M. Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16: 1–17.

7. Гайворонская А. Г., Галицкая М. Г. Педиатрическая фармакология. 2008; 6: 6–7.

8. Bosch F. X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C. J., Shah K. V. J. Clin. Pathol. 2002; 55: 244–265.

9. Bosch F.X., de Sanjose S. Vaccine. 2008; 26: 1–16.

10. Brown D. R., Schroeder J. M., Bryan J. T., Stoler M. H., Fife K. H. J. Clin. Microbiol. 1999; 37: 3316–3322.

11. Koutsky L. Am. J. Med. 1997; 102: 3–8.

12. Strauss S., Sastry P., Sonnex C., Edwards S., Gray J. Sex Transm Infect. 2002; 78: 135–138.

13. GLOBOCAN 2010/WHO/ICO Information Centre on HPV and Cer vical Cancer. Summary Report. WHO. 2010. URL: http://screening.iarc.fr/doc/Human%20Papillomavirus%20and%20Related%20Cancers.pdf

14. Castle P. E., Schiffman M., Herrero R., Hildesheim A., Rodriguez A. C., Bratti M. C. J. Infect. Dis. 2005; 191: 1808–1816.

15. Parkin D. M., Bray F. Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 3): 11.

16. Anhang R., Goodman A., Goldie S. J. CA: A Cancer J. Clin. 2004; 54: 248–259.

17. Moscicki A. B., Schiffman M., Burchell A. Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 5): 24–33.

18. Stanley M. Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 1): 16–22.

19. Steben M., Jeronimo J., Wittet S. Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 5): 183–191.

20. World Health Organization. WHO. 2006. 272 p. URL: http://apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?sesslan=1&codlan=1&codcol=15&codcch=675

21. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно на: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View.aspx?idReg=8169&isOld=1&t= (accessed December 2014).

22. David M. P., Van Herck K., Hardt K., Tibaldi F., Dubin G., Descamps D. Gynecol. Oncol. 2009; 115: 1–6.

23. Cuzick J., Castanon A., Sasieni P. Brit. J. Cancer. 2010; 102 (5): 933–939.

24. Poljak M. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18 (Suppl. 5): 64–69.

25. ГСК данные отчетов по безопасности применения вакцины Церварикс. Данные по запросу.

26. Descamps D., Hardt K., Spiessens B. Hum. Vaccin. 2009; 5: 332–340.

27. Cuschieri K., Brewster D. H., Williams A. R., Millan D., Murray G.,Nicoll S., Imrie J., Hardie A., Graham C., Cubie H. A. Distribution of HPV types associated with cervical cancers in Scotland and implications for the impact of HPV vaccines. Brit. J. Cancer.2010; 102: 930–932.

28. Lehtinen M., Paavonen J., Wheeler C. M. Lancet Oncol. 2012; 13: 89–99.

29. Paavonen J., Naud P., Salmerуn J., Wheeler C. M., Chow S. N., Apter D. Lancet. 2009; 374: 301–314.

30. Pedersen C., Petaja T., Strauss G. J. Adolesc. Health. 2007; 40 (6): 564–571.

31. Petaja T., Pedersen C., Poder A., Strauss G., Catteau G., Thomas F., Lehtinen M., Descamps D. Int. J. Cancer. 2011; 129 (9): 2147–2157.

32. Romanowski B., Schwarz T. F., Ferguson L. M., Tino F., Peters K., Dionne M., Schulze K., Ramjattan B., Hillemanns P., Catteau G., Dobbelaere K., Schuind A., Descamps D. Hum. Vaccin. 2011;
7 (12): 1374–1386.

33. Lazcano-Ponce E., Stanley M., Munoz N. Vaccine. 2014;32 (6): 725–732.

34. WHO Position Paper. WER. 2009; 84: 118–131. С

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 оценок, среднее: 5,00 из 5)
Загрузка...